Mặc dù I-95 ban đầu được xem là sự nâng cấp Quốc lộ Hoa Kỳ 1 nhưng hai xa lộ này tách xa nhau đáng kể tại nhiều đoạn lớn đi về hướng bắc. Sau khi đi song song với Quốc lộ Hoa Kỳ 1 từ điểm đầu phía nam của I-95 đến Jacksonville, FL, Quốc lộ Hoa Kỳ 1 hướng về phía tây và I-95 đi song song theo Quốc lộ Hoa Kỳ 17 qua tiểu bang Georgia và vào nam South Carolina, thậm chí chúng giao cắt với nhau nhiều lần. Tại Walterboro, SC, Quốc lộ Hoa Kỳ 17 đi về hướng đông đế thành phố Charleston, SC và Quốc lộ Hoa Kỳ 15 bắt đầu đi song song với I-95. Chúng tiếp tục đi song song một đoạn ngắn đến Summerton, SC là nơi I-95 bắt đầu chạy song song gần với Quốc lộ Hoa Kỳ 301 trên một đoạn đường dài. Hai xa lộ không bao giờ cách xa nhau hơn vài dặm cả đường đến thành phố Petersburg, VA. Tại thành phố này, Quốc lộ Hoa Kỳ 1 quay trở lại chạy song song với I-95. Trừ một đoạn ngắn của I-95 chạy trên xa lộ vành đai Washington, D.C., hai xa lộ tiếp tục như vậy cả đường đến thành phố Baltimore. Tại đây, mặc dù vẫn chạy song song với Quốc lộ Hoa Kỳ 1 nhưng I-95 gần như bị Quốc lộ Hoa Kỳ 40 đi theo cả đường đến thành phố Wilmington, DE. Tại Wilmington, Quốc lộ Hoa Kỳ 40 đi về phía đông đến Atlantic City, NJ và Quốc lộ Hoa Kỳ 13 bắt đầu chạy theo I-95. Hai xa lộ tiếp tục như thế cho đến khi tách nhau gần thành phố Trenton, NJ. Giả sử I-95 dùng đoạn đường đang được xây dựng và sớm hoàn thành trong tương lai thì I-95 sẽ chạy song song với Quốc lộ Hoa Kỳ 130 đến New Brunswick, NJ là nơi đến phiên Quốc lộ Hoa Kỳ 1 lại chạy song song với I-95. Quốc lộ Hoa Kỳ 1 nhiều lần giao cắt với I-95 cả đường đến Pawcatuck là nơi I-95 rời xa tất cả các quốc lộ Hoa Kỳ và thay vào đó nó chạy theo hành lang Xa lộ Rhode Island 3. Tuy nhiên Quốc lộ Hoa Kỳ 1 lại tìm thấy I-95 tại thành phố Providence, RI và chạy theo nó cho đến thành phố Boston là nơi I-95 từng buộc phải dùng xa lộ vành đai để đi quanh thành phố. Phía bắc thành phố, Quốc lộ Hoa Kỳ 1 và I-95 chạy chung với nhau cả đường đến Portland, ME là nơi I-95 đi lệch về hướng bắc hơn và chạy song song với Xa lộ Tiểu bang Maine 100 đến Newport, ME. Tại đây I-95 chạy song song với Quốc lộ Hoa Kỳ 2 cả đường đến đầu phía bắc của nó nằm khỏi thành phố Houlton, ME. Khoảng ít hơn 3 dặm từ biên giới Canada, I-95 giao cắt với Quốc lộ Hoa Kỳ 1 lần cuối cùng. Quốc lộ hướng về phía bắc để đến Fort Kent, ME.